Palladia超说明书应用：肛门囊腺癌、甲状腺癌等肿瘤的临床证据
Palladia（通用名toceranib phosphate）是美国FDA批准用于治疗犬Patnaik II级或III级复发性皮肤肥大细胞瘤的首个犬类靶向药物。然而，在临床实践中，兽医肿瘤学家发现其作用靶点——VEGFR-2、PDGFR和c-Kit——在多种其他肿瘤类型中同样存在表达异常，这为超说明书用药提供了理论基础。目前，Palladia在肛门囊腺癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、胰岛素瘤、骨肉瘤、血管肉瘤乃至猫的乳腺腺癌中均已积累了一定的临床应用证据。
一、肛门囊腺癌（AGASACA）：证据最充分，疗效显著
犬大汗腺肛门囊腺癌（AGASACA）约占犬肛周恶性肿瘤的17%。尽管手术和局部放疗可控制原发灶，但复发和远处转移十分常见。研究发现，AGASACA组织中VEGFR2、PDGFRα/β、KIT和RET的mRNA均有表达，且54%的原发灶检测到RET磷酸化，为酪氨酸激酶抑制剂的作用提供了分子基础。临床证据方面，一项涵盖83只AGASACA犬的大型回顾性研究表明，使用Palladia后客观缓解率高达62%，另有23%的患犬病情稳定，即85%的患犬获得了临床获益。中位总生存期达到1395天（近4年），中位无进展生存期为1247天。在15只IV期（已发生远处转移）AGASACA犬中，虽然无完全或部分缓解病例，但13只犬获得了临床症状改善，中位无进展间隔和中位生存期分别为354天和356天，较既往使用非酪氨酸激酶抑制剂治疗的病例有明显改善。此外，两例伴有恶性高钙血症的转移性AGASACA犬在接受Palladia单药治疗后，高钙血症得到有效控制，且其中一例的盆腔内淋巴结肿块在触诊评估中主观缩小。综合来看，对于无法手术切除或已发生远处转移的AGASACA，Palladia是目前证据最充分的靶向治疗选择。
二、甲状腺癌（TC）：高临床获益率，但需注意无症状病例的特殊性
甲状腺癌是犬最常见的内分泌恶性肿瘤。手术切除和放疗虽能控制局部病灶，但并不总是可行。分子检测显示，TC样本中VEGFR2、PDGFRα/β和KIT的mRNA均有表达，20%的样本检测到RET磷酸化，为Palladia的作用提供了理论依据。一项纳入42只甲状腺癌犬的回顾性研究中，23只初治患犬的临床获益率达到88.4%，中位无进展间隔为206天，中位总生存期为563天；16只既往接受过其他治疗的患犬中，75%获得临床获益，中位无进展间隔为1015天，中位总生存期为1082天。然而，一个值得关注的发现是：在诊断时无症状的初治犬反而预后更差，这可能反映了这类肿瘤的生物学行为更为惰性但侵袭性更强，或与诊断偏倚有关。
三、其他肿瘤类型的探索性证据
Palladia的超说明书应用还拓展至以下领域：
●胃肠道间质瘤（GIST） ：27只GIST犬中，7只存在肉眼可见病灶的患犬中有5只（71%）获得临床获益，包括3只完全缓解、1只部分缓解和1只病情稳定，其中2只停药后仍维持持久缓解。该研究为评估Palladia对犬GIST的生物活性提供了初步证据。
●胰岛素瘤：30只胰岛素瘤犬的回顾性多中心研究显示，多数患犬获得了临床获益，中位无进展间隔为561天，中位总生存期为656天，66.7%的患犬达到完全缓解、部分缓解或病情稳定。前瞻性随机研究仍有待开展以客观量化其疗效。
●癌性腹膜炎和间皮瘤：一项2024年发表的回顾性研究表明，Palladia在犬癌性腹膜炎和间皮瘤中耐受性良好，具有潜在的治疗活性。
●犬多种肿瘤类型的综合分析：31只小型犬（多数体重<8kg）的回顾性研究中，15只存在肉眼可见病灶的患犬中13只（86.7%）获得临床获益，包括3只完全缓解、4只部分缓解和6只病情稳定。上皮性肿瘤和圆形细胞肿瘤的预后因素更佳。
●骨肉瘤（OSA） ：体外和体内研究表明，Palladia能够抑制犬骨肉瘤细胞系的生长，在异种移植模型中显著缩小肿瘤并降低Ki67指数，但疗效因细胞系而异，提示可能存在肿瘤异质性导致的差异反应。
●猫乳腺腺癌：一项前瞻性研究纳入17只猫，临床获益率为64.7%，客观缓解率为35.2%（1只完全缓解、5只部分缓解），中位无进展生存期为91天，中位总生存期为145天。毒副反应多为1级或2级，仅1只猫出现3级厌食。值得注意的是，1只猫原发灶部分缓解但发生了远处转移，提示原发灶与转移灶可能对Palladia表现出不同的敏感性。
四、证据等级评估：局限性显著，尚无前瞻性随机对照试验
尽管上述研究结果为Palladia的超说明书应用提供了令人鼓舞的信号，但必须清醒认识到当前证据的局限性：
●以回顾性研究为主：绝大多数研究为回顾性病例分析或多中心回顾性汇总，缺乏前瞻性设计，存在选择偏倚和信息偏倚。
●样本量有限：除肛门囊腺癌（83只）和甲状腺癌（42只）外，多数研究的样本量在30只以下。
●缺乏随机对照：目前尚无Palladia超说明书应用的前瞻性随机对照试验，难以精确评估其相对于其他治疗方案的净获益。
●异质性高：不同研究采用的给药方案、剂量、联合用药方案存在差异，限制了结果的可比性。
●无阴性结果发表偏倚：疗效不显著的病例可能未被报道，导致对客观缓解率的高估。根据循证医学证据分级标准，当前Palladia超说明书应用的证据等级总体为3级（回顾性病例分析）至4级（病例系列） ，尚未达到1级（前瞻性随机对照）或2级（前瞻性非随机）的证据水平。
五、使用风险评估：熟悉的不良反应谱，需警惕罕见但严重的并发症
Palladia在超说明书应用中的安全性特征与其在肥大细胞瘤中的表现基本一致，最常见的不良反应为腹泻（约46%）、厌食（约39%）、嗜睡（约36%）和呕吐（约32%），绝大多数为1级或2级，可通过剂量调整和对症支持治疗管理。然而，以下风险需特别关注：
●与非甾体抗炎药（NSAID）联用的风险：Palladia与NSAID联用会增加胃肠道出血的风险，临床中应尽量避免或谨慎联合使用。
●肾病综合征：2021年报道了一例犬在使用Palladia约328天后出现肾病综合征（表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿），停药后8周内临床和实验室指标基本恢复正常。该不良反应虽罕见但应引起警惕，建议在治疗期间定期监测尿蛋白、血清生化、血压和体重。
●伤口愈合延迟：Palladia抑制血管内皮生长因子受体的特性可能影响伤口愈合，建议择期手术前暂停用药3天，术后根据伤口情况延迟2周再恢复给药。
●骨髓抑制、高血压：虽在犬中发生率较低，但在长期使用时应通过定期血常规和血压监测予以关注。
结语：希望与审慎并存
Palladia在肛门囊腺癌和甲状腺癌等肿瘤中的超说明书应用，为那些传统治疗手段有限的患犬带来了新的希望。目前证据最充分的当属肛门囊腺癌，客观缓解率超过60%，总生存期显著延长。然而，所有证据均来自回顾性研究，证据等级有限。兽医在使用Palladia进行超说明书治疗时，应与主人充分沟通其潜在获益与风险，制定个体化的监测方案，并在条件允许时鼓励参与前瞻性临床研究，以积累更高质量的循证医学证据。对于猫的乳腺腺癌等其他物种和肿瘤类型，Palladia虽显示出了一定的临床获益，但距离成为标准治疗仍有很长的路要走。