未来已来：继Palladia之后，兽用靶向药与免疫检查点抑制剂展望
2009年，Palladia作为全球首个犬用靶向抗癌药的获批，开启了兽医精准肿瘤学的元年。十六年后的今天，Palladia已不再“孤军奋战”。从新型靶向药物Verdinexor的全面获批，到犬用PD-1/PD-L1/CTLA-4免疫检查点抑制剂在临床试验中的密集突破，兽医肿瘤学正站在一个前所未有的变革关口。如果说Palladia是“智能导弹”，那么下一代武器库将包括“核输出抑制剂”、“免疫检查点封锁”和“联合火力打击”。
一、Verdinexor（Laverdia-CA1）：首个犬用口服淋巴瘤靶向药
2026年1月16日，美国FDA正式全面批准了Laverdia-CA1（通用名verdinexor），这是全球首款专门用于治疗犬淋巴瘤的口服靶向药物。该药最早于2021年1月通过FDA的Minor Use/Minor Species路径获得有条件批准，经过四次年度续期和一项覆盖150只患犬的关键性随机、双盲、安慰剂对照现场试验后，终于完成疗效完整性评估，取得全面上市资格。
Verdinexor的作用机制与Palladia截然不同。它是一种选择性核输出抑制剂（SINE），其作用靶点是细胞中的CRM1/XPO1通道。肿瘤细胞正是利用这一通道将关键的肿瘤抑制蛋白和增殖调控蛋白从细胞核“偷运”到细胞质中，使其失去抑癌功能。Verdinexor精准地堵住了这条通道，迫使这些蛋白留在细胞核内，从而恢复其正常的细胞周期调控和凋亡诱导功能。在Ⅱ期临床试验中，Verdinexor单药治疗的客观缓解率达37%，其中T细胞淋巴瘤亚组的客观缓解率更是高达71%。一项开放性标签、单臂设计的研究纳入58只新诊断或首次复发的淋巴瘤犬，整体客观缓解率为34.5%，其中29%的患犬疾病控制时间超过56天，3只犬病情稳定超过182天。
值得注意的是，Verdinexor的获批并非要取代传统的CHOP化疗方案，而是为约80%目前未接受治疗的淋巴瘤犬提供了一个“游戏规则改变者”——一种可以在家中隔日口服的非侵入性治疗选择。常见副作用包括轻度厌食、恶心、腹泻等，多为1至2级，可通过对症支持治疗管理。该药的全面获批标志着兽用靶向抗癌药物从“肥大细胞瘤专用”向“淋巴瘤可用”的拓展，是继Palladia之后的又一个里程碑。
二、犬用PD-1/PD-L1抑制剂：免疫疗法的全面破局
如果说靶向药物是直接“攻击”癌细胞，那么免疫检查点抑制剂则是“解除免疫系统的刹车”。在人类肿瘤学中，抗PD-1/PD-L1疗法已彻底改变了黑色素瘤、肺癌等多种癌症的治疗格局。这一革命正在犬类肿瘤学中加速上演。
2026年1月，山口大学领衔的一项大规模多中心、前瞻性临床试验发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上，研究团队在150只晚期口腔恶性黑色素瘤犬中评估了犬源化抗PD-1单克隆抗体ca-4F12-E6的安全性和有效性。结果显示，总体客观缓解率为14.7%，最佳总体缓解率为16.7%，治疗相关不良事件发生率为40.0%，主要为1至3级。更重要的是，该研究首次识别出预测PD-1治疗反应的生物标志物：基线白细胞计数、中性粒细胞计数和C反应蛋白水平较高的患犬预后显著较差，而MSI-high肿瘤则与更长的总生存期显著相关。这意味着，兽医未来或许可以像人医一样，在用药前通过检测筛选出最有可能从免疫治疗中获益的患犬。
与此同时，中国创新力量也在积极布局。2025年12月，北京伟杰信生物科技将其犬特异性抗PD-1单克隆抗体（JEN-102）授权给Jenga Biosciences，交易潜在总额高达1亿美元。该候选药物已完成一项涵盖24只患犬的探索性临床研究，在多种肿瘤类型中均表现出良好的安全性和积极的疗效。作为一款完全犬源化的单克隆抗体，其优势在于更低的免疫原性和更适配犬类免疫系统的靶向性。
在抗PD-L1领域，一款犬嵌合型抗PD-L1抗体c4G12（HFC-L1）已在2025年的探索性研究中显示出广泛的应用潜力。研究在12只患有I-III期口腔恶性黑色素瘤或其他肿瘤类型的犬中进行了评估，治疗耐受性良好，无3级及以上治疗相关不良事件报告，在鳞状细胞癌和耵聍腺癌中均观察到客观缓解或转移灶反应。此外，Akston Biosciences与普渡大学合作的Fc融合蛋白平台Ambifect，正在开发一种靶向cPD-L1的肌肉注射疗法，适用于软组织肉瘤、黑色素瘤和肥大细胞瘤等多种实体瘤，预计2027年有望获得美国农业部有条件批准。
三、联合免疫疗法：PD-1 + CTLA-4双检查点抑制剂
在人类肿瘤学中，抗PD-1与抗CTLA-4的联合治疗已被证实可显著提高晚期黑色素瘤患者的5年生存率。这一策略正在被成功复制到犬类肿瘤学中。
2025年6月，Vetigenics公司在威斯康星大学启动了名为“CHECKMATE K9”的全球首个犬用双免疫检查点抑制剂临床试验，将抗cCTLA-4抗体（VGS 001）与抗cPD-1抗体（VGS 002）联合应用于多种实体瘤犬。该多中心、开放标签研究涉及七所顶尖兽医肿瘤学术中心，旨在评估联合治疗的安全性和初步疗效信号。这一研究的灵感直接来自人类肿瘤学中联合检查点抑制剂的成功经验，是兽医肿瘤学向人医标准看齐的重要标志。
几乎同一时期，北海道大学研究团队在《Frontiers in Immunology》上发表了一项里程碑式研究，开发出全球首个犬源化抗CTLA-4抗体ca1C5，并将其用于对既往抗PD-L1治疗耐药的12只晚期癌症犬。研究显示，ca1C5单独使用即可促进细胞因子产生、激活免疫反应；与抗PD-L1抗体c4G12联合使用时，免疫激活效果显著增强。在抗PD-L1单药治疗已产生耐药的口腔恶性黑色素瘤犬中，联合治疗后观察到了肿瘤缩小的客观证据。尽管治疗相关不良反应发生率为33%，其中25%为3级（严重），但均被认为在可接受范围内。这一研究为抗PD-L1治疗失败后的“挽救联合治疗”提供了概念验证。
四、联合治疗趋势：从单一模式走向多模态整合
未来的兽用抗癌治疗，不会是单一药物的独奏，而是多武器协同的交响乐。
靶向+化疗：Verdinexor与多柔比星或长春新碱的联合已在犬淋巴瘤细胞系中显示出协同增效作用，联合方案显著抑制细胞增殖，效果优于任一单药。Palladia与洛莫司汀的联合方案也已在不可切除肥大细胞瘤中取得了46%的客观缓解率。
免疫+化疗：韩国Vaxcellbio公司的重组犬IL-15（Vaxleukin-15）已获全球首个犬淋巴瘤免疫治疗辅助剂批准，临床研究显示，Vaxleukin-15联合化疗的客观缓解率高达77.8%，显著优于单独化疗组的57.9%。
靶向+免疫：这一组合的理论基础最为坚实——靶向药物通过抑制肿瘤血管生成和驱动突变直接杀伤癌细胞，免疫检查点抑制剂则解除免疫系统的抑制，两者作用机制互补。随着多个犬用免疫检查点抑制剂进入临床试验阶段，靶向+免疫的联合研究必将成为下一阶段的热点。
五、挑战与展望：距离临床普及还有多远？
尽管前景令人振奋，从实验室到诊室之间的道路依然漫长。当前，犬用免疫检查点抑制剂的临床证据仍以探索性研究和早期临床试验为主，缺乏与现有标准治疗对比的大规模随机对照试验。药物的可及性和成本也是不可忽视的现实障碍——完全犬源化单克隆抗体的研发和生产成本远高于小分子药物。此外，皮质类固醇的使用可能会削弱免疫检查点抑制剂的疗效，这要求在临床实践中对长期使用泼尼松的病例进行审慎评估。
但方向已然明确：继Palladia开辟了兽用靶向抗癌药的道路之后，Verdinexor的全面获批证明了这一赛道的可持续性，而PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂的集体突破则预示着免疫治疗时代的到来。未来五到十年，我们有理由期待看到：更多肿瘤类型的犬用靶向药和免疫检查点抑制剂获批上市；基于生物标志物的精准筛选成为临床常规；靶向、免疫、化疗、放疗的多模态联合方案成为标准配置；以及“宠物癌症精准医疗”从概念真正落地为可及的日常诊疗。正如威斯康星大学David Vail教授所言：“在犬身上探索双重检查点阻断，我们既是在给兽医提供对抗侵袭性肿瘤的更好武器，也是在动物和人类癌症研究之间搭建一座更强的桥梁。”